» » Đại cương về dược lực học

Đại cương về dược lực học

Dược lực học nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thể sống và giải thích cơ chế các tác dụng của thuốc.

A. Cơ chế tác dụng của thuốc


I. Receptor

Tác dụng của phần lớn thuốc là kết quả của sự tương tác giữa thuốc với receptor (thụ thể). Receptor là một thành phần đại phân tử, tồn tại với một lượng giới hạn trong một số tế bào đích, có thể nhận biết một cách đặc hiệu chỉ một phân tử “thông tin” tự nhiên (hormon, chất dẫn truyền thần kinh) hoặc một tác nhân ngoại lai (chất hoá học, thuốc) để gây ra một tác dụng sinh học đặc hiệu là kết quả của tác dụng tương hỗ đó.

Receptor thường là protein

  • Thuốc gắn vào receptor theo các kiểu liên kết hoá học:

    • Liên kết hydro

    Liên kết ion

    Liên kết Vander - waals

    Liên kết cộng hoá trị

  • Một phân tử thuốc có thể gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết.

  • Có 2 loại chất tạo phức hợp với receptor:
    • Chất chủ vận (agonist)

    Chất đối kháng (antagonist)

II. Cơ chế tác dụng của thuốc

Tác dụng của thuốc thông qua receptor
  • Thuốc hoặc các chất nội sinh liên kết với receptor gọi chung là chất gắn hay chất liên kết.

  • Thuốc kết hợp với receptor để phát huy tác dụng của nó được gọi là chất chủ vận hoặc để ngăn cản tác dụng của các chất khác gọi là chất đối kháng

  • Một số thuốc thông qua việc giải phóng các chất nội sinh trong cơ thể để gây tác dụng: amphetamin làm giải phóng adrenalin ở thần kinh trung ương, nitrit làm giải phóng NO gây giãn mạch...

  • Ngoài receptor tế bào, các receptor của thuốc còn là:

    • Các enzym chuyển hoá hoặc điều hoà quá trình sinh hoá:

      • Ức chế enzym: Acetazolamid ức chế anhydrase carbonic ở mắt làm giảm áp lực trong nhãn cầu, dùng để điều trị glôcôm mạn tính. Thuốc chống viêm phi steroid ức chế cyclooxygenase làm giảm tổng hợp các prostaglandin (E1, E2, F2a, F1a) nên có tác dụng hạ sốt, giảm đau... Digitalis ức chế Na+/ K+ - ATPase có tác dụng chống suy tim...

      Hoạt hoá enzym: Catecholamin hoạt hoá adenylcyclase. Các yếu tố vi lượng như Mg++, Cu++, Zn++ hoạt hoá nhiều enzym protein kinase, phosphokinase tác dụng lên nhiều quá trình chuyển hoá của tế bào.

    • Các ion: Thuốc gắn vào các kênh ion, làm thay đổi sự vận chuyển ion qua màng tế bào. Thí dụ: novocain cản trở Na+ nhập vào tế bào thần kinh cho tác dụng gây tê.

Tác dụng của thuốc không qua receptor
  • Thuốc có tác dụng do tính chất lý hoá không đặc hiệu

    • Các muối chứa ion khó hấp thu qua màng sinh học như MgSO4, khi uống sẽ “gọi nước” vào và giữ nước trong lòng ruột nên có tác dụng tẩy. Khi tiêm vào tĩnh mạch sẽ kéo nước từ gian bào vào máu, được dùng điều trị phù não.

    Isosorbid, manitol dùng liều cao, làm tăng áp lực thẩm thấu trong huyết tương. Khi lọc qua cầu thận, không bị tái hấp thu ở ống thận, làm tăng áp lực thẩm thấu trong ống thận, gây lợi niệu.

    Những chất tạo chelat, khi vào cơ thể tạo phức mới không thấm qua màng sinh học và dễ thải trừ. Các chất tạo chelat thường dùng như:

    EDTA (ethyl diamin tetraacetic acid), muối Na và Ca của acid này để điều trị ngộ độc các ion hoá trị 2: sắt, chì, mangan, đồng hay tăng thải Ca++ trong ngộ độc Digitalis

    BAL (dimercaprol) được dùng để điều trị ngộ độc kim loại nặng như As, Pb, Hg.
    Than hoạt hấp phụ được các hơi, các độc tố nên dùng chữa đầy hơi, ngộ độc...
    Các base yếu làm trung hoà dịch vị acid dùng để chữa loét dạ dày như hydroxyd nhôm, magnesi oxyd.

  • Thuốc có cấu trúc tương tự như những chất sinh hoá bình thường, có thể thâm nhập vào các thành phần cấu trúc của tế bào, làm thay đổi chức phận của tế bào, như:

    • Thuốc giống purin, giống pyrimidin, nhập vào acid nucleic, dùng chống ung thư, chống virus.

    Sulfamid giống PABA, làm vi khuẩn dùng nhầm, không phát triển được.

    Kháng sinh ức chế quá trình tạo vách, tổng hợp protein... của vi khuẩn làm vi khuẩn không phát triển được hoặc bị tiêu diệt.


B. Các cách tác dụng của thuốc


Khi vào cơ thể thuốc có 4 cách tác dụng

I. Tác dụng tại chỗ và toàn thân

  • Tác dụng tại chỗ là tác dụng có tính cục bộ và khư trú ngay tại nơi thuốc tiếp xúc với một bộ phận hay một cơ quan nào đó khi thuốc chưa được hấp thu vào máu như:

    • Tác dụng chống nấm của cồn A.S.A khi bôi ngoài da

    Tác dụng sát khuẩn của cồn 70+C khi xoa trên da

    Tác dụng bao niêm mạc ống tiêu hoá của hydroxyd nhôm khi uống...

  • Tác dụng toàn thân là tác dụng xảy ra sau khi thuốc đã được hấp thu vào máu qua đường hô hấp, tiêu hoá hay đường tiêm như: thuốc mê, thuốc trợ tim, thuốc lợi niệu...

II. Tác dụng chính và tác dụng không mong muốn

  • Tác dụng chính là tác dụng được dùng để điều trị bệnh và phòng bệnh.

  • Tác dụng không mong muốn là những tác dụng không phục vụ cho mục đích điều trị. Ngược lại, các tác dụng này còn có thể gây khó chịu cho người dùng (chóng mặt, buồn nôn) hoặc nặng có thể gây phản ứng độc hại (ngay ở liều điều trị) cho người dùng thuốc, thí dụ:

    • + Aspirin có tác dụng hạ sốt, giảm đau và chống viêm (tác dụng chính), nhưng lại gây xuất huyết tiêu hoá (tác dụng không mong muốn).

    + Nifedipin là thuốc điều trị tăng huyết áp (tác dụng chính), nhưng có thể gây nhức đầu, nhịp tim nhanh (tác dụng không mong muốn), tăng enzym gan và tụt huyết áp (tác dụng độc hại).

  • Trong điều trị, thường phối hợp thuốc để tăng tác dụng chính và giảm tác dụng không mong muốn, thí dụ:

    • + Phối hợp vitamin B6 với INH (isoniazid) để phòng bệnh thần kinh ngoại biên (dị cảm, cóng, mệt mỏi chi dưới và bàn chân) do isoniazid gây ra.

    + Phối hợp hydroxyd nhôm với hydroxyd magnesi trong điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng. Cả hai thuốc đều có tác dụng bao niêm mạc, chống toan (tác dụng chính), song hydroxyd magnesi lại làm giảm tác dụng gây táo bón của hydroxyd nhôm.

  • Hiện nay, trong điều trị, dùng đường đặt thuốc vào hậu môn là để tránh tác dụng khó uống, gây buồn nôn của một số thuốc.


III. Tác dụng hồi phục và không hồi phục

  • Tác dụng hồi phục: Là những tác dụng của thuốc mất đi sau khi thuốc bị chuyển hoá, thải trừ và trả lại trạng thái sinh lý bình thường cho cơ thể. Thí dụ:

    • Sau gây mê để phẫu thuật, người bệnh trở lại trạng thái bình thường, tỉnh táo.
    Procain gây tê, dây thần kinh cảm giác chỉ bị ức chế nhất thời.

  • Tác dụng không hồi phục: Là những tác dụng để lại trạng thái hoặc biểu hiện bất thường cho cơ thể, sau khi thuốc đã chuyển hoá và thải trừ. Thí dụ:

    • Thuốc chống ung thư diệt tế bào ung thư và bảo vệ tế bào lành.

    Tác dụng gây suy tuỷ khi dùng cloramphenicol liều cao và dài ngày.

    Tác dụng làm hỏng men răng của trẻ < 8 tuổi khi dùng tetracyclin.


IV. Tác dụng chọn lọc

  • Một thuốc có thể có tác dụng trên nhiều cơ quan khác nhau khi dùng điều trị. Tác dụng được gọi là chọn lọc là tác dụng điều trị xuất hiện sớm nhất và mạnh nhất với một cơ quan, thí dụ:

    • + Morphin biểu hiện tác dụng trên nhiều cơ quan, nhưng ức chế trung tâm đau là tác dụng chọn lọc.

    + Digitalis gắn nhiều vào tim, não, gan, thận, nhưng ở liều điều trị thuốc chỉ có tác dụng trên cơ tim.

  • Thuốc có tác dụng chọn lọc làm cho việc điều trị có hiệu quả hơn, tránh được nhiều tác dụng không mong muốn của thuốc.

C. Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc


Có hai loại yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc là: Các yếu tố thuộc về thuốc và các yếu tố thuộc về người dùng thuốc.

I. Các yếu tố thuộc về thuốc

1. Tính lý hoá (tính tan trong nước - tính tan trong lipid)
  • Thuốc phải đủ tan trong nước thì mới được hấp thu, phân phối, di chuyển trong cơ thể để phát huy được tác dụng và độc tính, thí dụ: bari clorid tan trong nước cho độc tính cao, còn bari sulfat không tan nên không độc, dùng làm thuốc cản quang.

  • Các thuốc muốn khuếch tán thụ động qua màng sinh học phải tan được trong lipid.

2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
a. Thay đổi nhóm có hoạt tính
  • Thí dụ 1: Thuốc chống sốt rét nhóm 4- aminoquinolein (cloroquin), có chuỗi thẳng gắn vào vị trí 4 của nhân quinolein cho tác dụng diệt thể vô tính của plasmodium trong hồng cầu. Nếu chuyển chuỗi thẳng đó sang vị trí 8 của nhân quinolein, được nhóm 8 - amino - quinolein, chủ yếu diệt giao bào trong máu người bệnh và làm "ung" giao tử ở muỗi Anophen chống lây lan bệnh


  • Thí dụ 2: Thay đổi nhỏ trong công thức của isoniazid (thuốc chống lao), ta được iproniazid, có tác dụng chống trầm cảm (2 thuốc gắn vào 2 receptor hoàn toàn khác nhau).
iproniazid


Như vậy, khi thay đổi cấu trúc của nhóm có hoạt tính thì dược lực học (tác dụng) của thuốc thay đổi.


b. Thay đổi cấu trúc
  • Khi cấu trúc chung của thuốc thay đổi, sẽ làm thay đổi tính chất lý hoá, sự hoà tan của thuốc trong nước hoặc trong lipid, sự gắn thuốc vào protein, độ ion hoá và tính vững bền của thuốc, thí dụ:

  • Thí dụ: Tolbutamid bị microsom gan oxy hoá gốc - CH3 ở vị trí para, có t/2 huyết tương là 4 - 8 giờ. Thay gốc - CH3­ ­ bằng Cl- được clopropamid rất khó bị chuyển hoá , t/2 của thuốc kéo dài 35 giờ, nên gây hạ đường huyết mạnh và bền hơn tolbutamid
clopropamid


Như vậy, khi thay đổi cấu trúc ở ngoài vùng nhóm có hoạt tính, có thể thay đổi dược động học của thuốc.


c. Dạng thuốc
Dạng thuốc là hình thức trình bày đặc biệt của dược chất, để đưa dược chất vào cơ thể. Dạng thuốc khác nhau, có ảnh hưởng khác nhau tới hiệu quả điều trị.

  • Độ tán nhỏ: Thuốc càng mịn, diện tích tiếp xúc càng tăng, hấp thu thuốc càng nhanh. Thí dụ: tác dụng của griseofulvin sẽ tăng gấp 2 - 4 lần, nếu kích thước hạt dưới 5 micromet.

  • Tá dược: Tá dược không phải chỉ là chất "cho thêm" vào để bao gói thuốc, mà còn ảnh hưởng đến dược động học của thuốc. Thí dụ:

    • Khi thay calci sulfat (thạch cao - tá dược cổ điển) bằng lactose để dập viên diphenylhydantoin, đã làm 57 người bệnh động kinh, bị ngộ độc diphenylhydantoin, giống như khi uống quá liều thuốc (Bệnh viện Brisban, úc, 1968).

    Nguyên nhân là do calci sulfat chỉ đóng vai trò một khung mang, không tiêu và xốp, giúp dược chất giải phóng từ từ trong ống tiêu hoá, còn lactose lại làm cho dược chất hoà tan nhanh, hấp thu ồ ạt trong thời gian ngắn.

  • Dung môi: Mỗi thuốc chỉ vững bền ở một vùng pH nhất định, nếu thay đổi pH của dung môi sẽ ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. Thí dụ: Penicilin G vững bền ở PH từ 6 đến 6,5 và mất tác dụng nhanh ở pH < 5 và pH > 7,5.


II. Các yếu tố thuộc về người dùng thuốc

1. Tuổi
a. Trẻ em
Trẻ em có những đặc điểm riêng của sự phát triển mà khi dùng thuốc phải lưu ý, đó là:
  • Hấp thu thuốc

    • + Độ pH dạ dày cao hơn trẻ lớn. Do đó, chậm hấp thu các acid yếu và tăng hấp thu các base yếu

    + Lượng máu cơ vân kém, co bóp cơ vân kém, lượng nước nhiều trong khối lượng cơ vân..., nên thuốc hấp thu chậm và thất thường khi tiêm bắp (gentamycin, phenobarbital, diazepam).

    + Hấp thu qua trực tràng rất tốt. Thí dụ đặt thuốc đạn diazepam đạt nồng độ trong máu trẻ sơ sinh ngang khi tiêm tĩnh mạch.

    + Da trẻ em lớp sừng mỏng, dễ thấm thuốc. Vì vậy:

    Thận trọng với corticoid (hấp thu nhiều).

    Không xoa tinh dầu mạnh: menthol, long não, do kích ứng mạnh dễ gây phản xạ hô hấp (ngạt)

    Không dùng thuốc kích ứng: acid salicylic, rượi, iod.

  • Phân phối thuốc

    • + Sự gắn thuốc vào protein huyết tương còn kém, do protein trong huyết tương thiếu về lượng, yếu về chất và một phần protein huyết tương còn gắn bilirubin. Vì vậy, thuốc ở dạng tự do cao làm tác dụng và độc tính của thuốc tăng theo.

    + Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin còn ít, hàng rào máu não chưa đủ bảo vệ, thuốc thấm vào thần kinh trung ương nhanh hơn, nhiều hơn người lớn, dễ gây tác dụng không mong muốn.

  • Chuyển hoá
    • Hệ enzym chuyển hoá thuốc chưa phát triển: phản ứng oxy hoá thuốc ở pha I giảm, phản ứng liên hợp ở pha II không đều (do thiếu enzym)

  • Thải trừ:

    • + Cả 3 chức năng của thận: lọc qua tiểu cầu thận, thải qua tế bào biểu mô ống thận và tái hấp thu còn yếu

    + Lưu lượng máu qua thận còn kém. Vậy, thuốc nào thải chính qua thận sẽ bị kéo dài t/2 ở huyết tương.

    - Ở trẻ tế bào chứa nhiều nước, do đó không chịu được các thuốc gây mất nước. Mọi mô và cơ quan đang phát triển nên hết sức thận trọng khi dùng các loại hormon (hormon sinh dục)


b. Người cao tuổi
Người cao tuổi cũng có những đặc điểm riêng cần lưu ý:
  • Dạ dày HCL giảm, làm giảm hấp thu các acid và tăng hấp thu các base.

  • Tưới máu ở ruột giảm, nhu động ruột giảm, thuốc giữ ở ruột lâu hơn, thời gian đạt nồng độ hấp thu tối đa chậm.

  • Protein ở huyết tương có lượng không đổi, nhưng phần albumin (gắn thuốc nhiều) giảm, nên lượng thuốc tự do tăng. Vì vậy, phải chú ý loại thuốc gắn nhiều vào protein huyết tương.

  • Khối lượng cơ giảm nhưng mỡ tăng. Thuốc tan trong mỡ bị giữ lâu.
  • Dòng máu qua gan giảm. Gan "già cỗi" không tổng hợp đủ enzym, vì vậy, phản chuyển hóa thuốc qua gan bị giảm.

  • Dòng máu qua thận giảm, chức phận thận giảm. Vì vậy, những thuốc thải nguyên dạng > 65% qua thận sẽ dễ gây độc như: kháng sinh aminosid, cephalosporin, digitoxin. Thí dụ: t/2 của digoxin ở huyết tương người 80 tuổi là 75 giờ, còn ở thanh niên là 30 giờ.

  • Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch, tiểu đường) nên phải dùng nhiều thuốc một lúc, do đó cần rất chú ý tương tác thuốc khi kê đơn.


2. Giới

Nhìn chung, không có sự khác biệt về tác dụng và liều lượng của thuốc giữa nam và nữ. Tuy nhiên, với nữ giới, cần chú ý đến 3 thời kỳ:

a. Thời kỳ có kinh nguyệt
  • Không cấm hẳn thuốc, nhưng nếu phải dùng thuốc dài ngày, có đợt nghỉ thì nên sắp xếp vào lúc có kinh.
b. Thời kỳ có thai
  • Trong 3 tháng đầu, thuốc dễ gây dị tật bẩm sinh, tạo ra quái thai. Trong 3 tháng giữa thuốc có thể ảnh hưởng xấu đến sự phát triển của bào thai. Trong 3 tháng cuối, thuốc có thể gây sẩy thai hoặc đẻ non.

  • Vì vậy, khi cần chỉ định dùng thuốc cho phụ nữ có thai, cần cân nhắc thật kỹ giữa lợi ích cho người mẹ và mức nguy hại cho bào thai.
c. Thời kỳ cho con bú
  • Rất nhiều thuốc khi dùng cho người mẹ sẽ thải trừ qua sữa và như vậy có thể gây độc hại cho con. Các nghiên cứu về các loại thuốc này nói chung còn chưa được đầy đủ, do đó tốt nhất là chỉ nên dùng những loại thuốc thật cần thiết cho mẹ.

  • Tuyệt đối không dùng những thuốc có chứa thuốc phiện và dẫn xuất của thuốc phiện (codein, viên rửa) vì thuốc thải qua sữa gây ức chế trung tâm hô hấp của trẻ (có thể gây ngừng thở).

  • Không dùng các loại corticoid (gây suy thượng thận trẻ), các kháng giáp trạng tổng hợp và iod (gây rối loạn tuyến giáp), cloramphenicol, các thuốc phối hợp sulfamid với trimethoprim (có thể gây suy tuỷ).

  • Thận trọng khi dùng các thuốc ức chế thần kinh trung ương (meprobamat, diazepam), thuốc chống động kinh vì đều gây mơ màng và li bì cho trẻ.


3. Cân nặng
  • Hai người có cân nặng khác nhau là do họ hơn nhau ở lượng mỡ. Cần lưu ý đến thuốc tan trong lipid, thuốc tích luỹ ở mỡ.

  • Một vài thuốc phải dùng ở người béo với liều cao hơn ở người có cân nặng bình thường (thuốc mê, thuốc ngủ, an thần, thuốc tâm thần…). Ngược lại, người gầy ít mỡ dễ nhạy cảm với các loại thuốc tích luỹ ở mỡ (barbiturat, chất diệt côn trùng chứa clo).


D. Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc

I. Phản ứng có hại của thuốc

  • “Một phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại, không định được trước và xuất hiện ở liều lượng thường dùng cho người”

  • ADR (adverse drug reaction) là gọi chung cho mọi triệu chứng bất thường xảy ra khi dùng thuốc đúng liều.


II. Phản ứng dị ứng

  • Dị ứng cũng là một ADR. Do thuốc là một protein lạ (insulin, thyroxin lấy từ súc vật), là đa peptid, polysaccharid có phân tử lượng cao, mang tính kháng nguyên. Những thuốc có phân tử lượng thấp hoặc chính chất chuyển hoá của nó có thể gây dị ứng, được gọi là bán kháng nguyên (hapten).

  • Thuốc có mang nhóm NH2 ở vị trí para như benzocain, procain, sulfonamid...là những thuốc dễ gây mẫn cảm, vì nhóm NH2 dễ bị oxy hoá, tạo ra sản phẩm dễ gắn với nhóm SH của protein nội sinh để thành kháng nguyên.


II. Quen thuốc

  • Quen thuốc là trạng thái cơ thể chịu được những liều lẽ ra đã gây độc cho người khác. Liều điều trị tạo ra tác dụng rõ, thì ở người quen thuốc đáp ứng yếu hơn hẳn so với người bình thường.

  • Quen thuốc có thể xảy ra tự nhiên ngay từ lần đầu dùng thuốc. Thực tế hay gặp quen thuốc do mắc phải, sau một thời gian dùng thuốc và đòi hỏi phải tăng dần liều.

  • Quen thuốc nhanh, thí dụ:

Dùng những liều ephedrin bằng nhau, tiêm tĩnh mạch cách nhau 15 phút, sau 4 - 6 lần, tác dụng tăng huyết áp giảm dần rồi mất hẳn. Một số thuốc khác cũng có hiện tượng quen thuốc nhanh như: amphetamin, adrenalin, isoprenalin…

  • Quen thuốc chậm: Sau một thời gian dùng thuốc liên tục, tác dụng của thuốc giảm dần, đòi hỏi phải tăng liều hoặc đổi thuốc khác. Thí dụ: Quen thuốc do dùng phenobarbital kéo dài

  • Đặc điểm của quen thuốc:

    • + Muốn dùng thuốc vì dùng thấy dễ chịu.

    + Ít thay đổi về thể chất và tâm lý

    + Ít tăng liều

    + Khi bỏ thuốc không có hội chứng “cai”


Để tránh hiện tượng quen thuốc, trong lâm sàng thường dùng thuốc ngắt quãng hoặc thay đổi các nhóm thuốc.

III. Nghiện thuốc


  • Nghiện thuốc là trạng thái đặc biệt làm cho người nghiện phụ thuộc cả về tâm lý và thể chất vào thuốc với các đặc điểm sau:

    • Thèm thuồng mãnh liệt, xoay sở mọi cách để có thuốc dùng, kể cả hành vi phạm pháp.

    Có khuynh hướng tăng liều rõ.

    Thuốc làm thay đổi tâm lý và thể chất theo hướng xấu: nói dối, lười lao động, bẩn, thiếu đạo đức… gây hại cho bản thân và xã hội.

    Khi cai thuốc có nhiều rối loạn về tâm lý và sinh lý biểu hiện bằng “hội chứng cai”. Nếu dùng thuốc lại, thì các triệu chứng rối loạn sẽ hết ngay.

  • Các thuốc gây nghiện đều có tác dụng lên thần kinh trung ương gây sảng khoái, lâng lâng, ảo giác (“phê” thuốc) hoặc hưng phấn mạnh (thuốc lắc), được gọi chung là “ma tuý” như: morphin và các opiat, cocain, cần sa (cannabis, marijuana), metamphetamin.
  • Cơ chế nghiện chưa hoàn toàn biết rõ


  • Hiện nay chưa có phương pháp cai nghiện nào có hiệu quả, mà phụ thuộc hoàn toàn vào ý chí của người nghiện. Nghiện ma tuý là một tệ nạn xã hội phải được loại trừ.


↑