Đại cương về dược động học

Dược động học (pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trình vận chuyển của thuốc từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn. Các quá trình đó gồm:

- Sự hấp thu

- Sự phân phối

- Sự chuyển hoá

– Sự thải trừ

Để thực hiện được 4 quá trình trên, thuốc phải vượt qua các màng tế bào (màng sinh học). Vì thế trước khi nghiên cứu 4 quá trình này, cần nhắc lại các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học.

vận chuyển thuốc qua màng sinh học





A. Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học


I. Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động


Những thuốc vừa tan trong nước, vừa tan trong lipid sẽ vận chuyển qua màng sinh học bằng khuếch tán thụ động (thuốc đi từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp). Thí dụ urethan dễ khuếch tán thụ động qua màng vì thuốc vừa tan trong lipid, vừa tan trong nước.

Điều kiện của khuếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hoá và có nồng độ cao ở bề mặt màng ( vì chất không ion hoá sẽ tan được trong lipid và dễ hấp thu qua màng.)

Những thuốc chỉ tan trong nước hoặc chỉ tan trong lipid sẽ không qua màng bằng khuếch tán thụ động ( như dầu parafin).

Sự khuếch tán của các thuốc là acid yếu và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa của thuốc và pH của môi trường, cụ thể:

Một thuốc là acid yếu sẽ hấp thu dễ trong môi trường acid và dễ thải trừ trong môi trường kiềm, còn với một base yếu sẽ hấp thu dễ trong môi trường kiềm và thải trừ dễ trong môi trường acid.

Ứng dụng: Khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu và tăng thải trừ thuốc, ta có thể thay đổi pH của môi trường. Thí dụ: Khi ngộ độc phenobarbital - một acid yếu, muốn phenobarbital tăng thải trừ ta phải toan hóa nước tiểu và làm ngược lại khi ngộ độc thuốc là base.

II. Vận chuyển thuốc bằng hình thức lọc


Những thuốc chỉ tan trong nước nhưng không tan trong lipid, có trọng lượng phân tử thấp (100 - 200), sẽ đi qua các ống dẫn của màng sinh học do sự chênh lệch áp lực thuỷ tĩnh (áp lực lọc).

Đường kính của ống dẫn khác nhau tuỳ loại màng. Ống dẫn ở mao mạch tiểu cầu thận có đường kính lớn nhất (d = 80nm) nên hệ số lọc ở đây cao nhất, ở nội mô mao mạch là 40 nm, ở mao mạch cơ vân là 30A0 và ở mao mạch não là 7- 9A0 (vì thế nhiều thuốc không vào được thần kinh trung ương ).

- Kết quả lọc phụ thuộc vào:

+ Đường kính ống dẫn

+ Số lượng ống dẫn

+ Các bậc thang thuỷ tĩnh, điện hoá hoặc thẩm thấu ở hai bên màng sinh học.

III. Vận chuyển tích cực


Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh học nhờ một “chất vận chuyển” (carrier) đặc hiệu, có sẵn ở màng sinh học.

- Đặc tính của vận chuyển tích cực là:

+ Có tính bão hoà

+ Có tính đặc hiệu

+ Có tính cạnh tranh

+ Có thể bị ức chế

- Có hai hình thức vận chuyển tích cực

+ Vận chuyển thuận lợi (khuếch tán thuận lợi): Là hình thức vận chuyển thuốc qua màng nhờ “chất vận chuyển” và đồng biến với bậc thang nồng độ (thuốc từ nơi có nồng độ cao sang nơi nồng độ thấp), vì vậy sự vận chuyển này không đòi hỏi năng lượng. Thí dụ: vận chuyển glucose vào tế bào.

+ Vận chuyển tích cực thực thụ: Là hình thức vận chuyển thuốc qua màng nhờ “chất vận chuyển” và đi ngược chiều với bậc thang nồng độ (thuốc từ nơi có nồng độ thấp sang nơi nồng độ cao). Hình thức này đòi hỏi phải có năng lượng, được cung cấp do ATP thuỷ phân. Thí dụ: vận chuyển a - methyl - DOPA (Aldomet), Ca++ ở ruột, acid amin....


vận chuyển tích cực



B. Các quá trình dược động học



I. Sự hấp thu


- Là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm, bôi…) vào máu để đi khắp cơ thể, tới nơi tác dụng.

- Sau đây sẽ trình bày các đường hấp thu của thuốc.


1. Qua da và niêm mạc (thuốc dùng ngoài)



a. Qua da

- Phần lớn các thuốc không thấm qua được da lành. Vì vậy, thuốc bôi ngoài da thường được dùng với mục đích tác dụng tại chỗ (thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp...), có tác dụng nông tại chỗ như để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau....

– Một số ít thuốc dùng tại chỗ song để đạt tác dụng toàn thân như: bôi mỡ trinitrat glycerin vào da vùng tim để điều trị cơn đau thắt ngực.

- Khi da bị tổn thương (viêm nhiễm, bỏng...) bị mất lớp sừng, làm cho thuốc (chất độc) hấp thu qua da tăng lên nhiều và có thể gây độc. Một số chất dễ tan trong mỡ có thể thấm qua da lành và gây độc toàn thân (chất độc công nghiệp anilin, thuốc trừ sâu loại phospho hữu cơ).

- Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch tại chỗ, dùng phương pháp điện di ion, đều làm tăng ngấm thuốc qua da.

- Hiện nay, có dạng thuốc cao dán để gây tác dụng toàn thân. Do làm giải phóng thuốc chậm và đều qua da, duy trì được lượng thuốc ổn định trong máu: nitroglycerin, propranolol... Song nhược điểm là gây kích ứng tại chỗ

- Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng, nên cần thận trọng khi sử dụng thuốc bôi ngoài da và khi dùng cần hạn chế diện tích bôi thuốc (như trẻ bị eczema không được bôi các chế phẩm chứa corticoid mạnh).

b. Qua niêm mạc

- Dùng thuốc để bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, đặt thuốc vào âm đạo... là để điều trị tại chỗ.

- Lưu ý, với thuốc thấm nhanh, trực tiếp vào máu, khi đưa vào qua niêm mạc vẫn có tác dụng toàn thân như : ADH dạng dung dịch phun mù mũi để điều trị đái tháo nhạt, lidocain bôi tại chỗ, có thể hấp thu và gây độc toàn thân (ADH gây tăng HA, Lidocain gây ức chế tim và hạ huyết áp)

- Thuốc nhỏ mắt khi chảy qua ống mũi - lệ xuống niêm mạc mũi, thuốc có thể được hấp thu vào máu, gây tác dụng không mong muốn.


2. Qua đường tiêu hoá


- Ưu điểm: Dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên

- Nhược điểm: Có thể bị enzym tiêu hoá phá huỷ hoặc tạo phức với thức ăn làm giảm hấp thu hoặc kích thích niêm mạc tiêu hoá.

3. Qua niêm mạc lưỡi


- Khi ngậm dưới lưỡi, thuốc thấm qua tĩnh mạch dưới lưỡi và tĩnh mạch hàm trong vào tĩnh mạch cảnh ngoài, qua tĩnh mạch chủ trên, qua tim vào đại tuần hoàn, tránh bị chuyển hoá ở gan. Do đó thuốc xuất hiện tác dụng nhanh.

- Thí dụ: Đặt dưới lưỡi nitroglycerin điều trị cơn đau thắt ngực, adrenalin chữa hen phế quản, ...

- Nhược điểm:

+ Để giữ thuốc được lâu trong miệng, người bệnh không được nuốt nước bọt, gây cảm giác khó chịu.

+ Không dùng đường này với các thuốc gây kích ứng niêm mạc hoặc có mùi vị khó chịu.

4. Qua dạ dày.


- Dịch vị rất acid (pH = 1,2 - 3,5) so với dịch kẽ (PH = 7,4). PH của dịch vị thay đổi tuỳ theo trạng thái rỗng của dạ dày (lúc đói pH từ 1,2 - 1,8, trong bữa ăn pH tăng 3 - 3,5). Vì vậy, các thuốc là acid yếu, ít ion hoá, sẽ dễ hấp thu ở dạ dày (aspirin, phenylbutazon, barbiturat...).

- Các base yếu như quinin, morphin và nhiều alcaloid khác dễ phân ly ở dạ dày, nên khó hấp thu. Tuy nhiên, với các base quá yếu (cafein, theophynin) có một phần thuốc không ion hoá và phần này được hấp thu.

- Nhìn chung, hấp thu thuốc ở dạ dày bị hạn chế, vì niêm mạc ít được tưới máu, lại nhiều cholesterol và thời gian thuốc ở dạ dày không lâu.

- Thuốc nào được hấp thu qua dạ dày, sẽ dễ hấp thu khi đói (dạ dày rỗng). Nhưng nếu thuốc gây kích ứng niêm mạc dạ dày thì phải uống trong ăn hay ngay sau ăn (corticoid, CVPS, muối kali, chế phẩm chứa sắt, rượu ...).

5. Qua ruột non


- Đây là nơi thuốc hấp thu chủ yếu vì:

+ Ruột non có diện tích hấp thu rất rộng (tổng diện tích niêm mạc > 40m2)

+ Niêm mạc ruột non được tưới nhiều máu

+ Nhờ nhu động ruột thường xuyên, giúp nhào nặn và phân phối thuốc đều ở diện tích rộng trên.

- Ruột non có độ acid yếu (pH từ 6- 8), nên những base yếu (ephedrin, atropin...) và một số alcaloid khác dễ hấp thu ở đây. Các acid yếu (salicylat, barbiturat...), chỉ có phần không ion hoá mới được hấp thu.

- Các thuốc ít bị ion hóa, nhưng ít hoặc không tan trong lipid cũng ít được hấp thu qua niêm mạc ruột non (sulfaguanidin, streptomycin).

- Thuốc mang amin bậc 4 bị ion hoá mạnh, nên khó hấp thu, thí dụ các loại cura không có dạng dùng đường uống.

- Các anion sulfat (SO4- -) không được hấp thu: MgSO4, Na2SO4 chỉ dùng với tác dụng tẩy.

- Tăng lưu lượng máu ở ruột (nằm nghỉ) hoặc ngược lại nếu làm giảm lưu lượng máu (khi hoạt động) đều ảnh hưởng tới hấp thu thuốc qua ruột.


6. Qua trực tràng


- Hiện nay, trong điều trị hay dùng đường đặt thuốc đạn vào trực tràng. Vì ở đây thuốc được hấp thu với lượng đáng kể.

- Đặt thuốc vào trực tràng để:

+ Điều trị bệnh tại chỗ như viêm trực kết tràng, trĩ, táo bón.

+ Đạt tác dụng toàn thân như: đặt viên đạn chứa thuốc ngủ, giảm đau, hạ sốt...

- Đặt thuốc vào trực tràng thường dùng với:

+ Thuốc khó uống do có mùi khó chịu

+ Người bệnh không uống được: Co thắt thực quản, hôn mê, nôn, trẻ em..

- Đặt thuốc vào trực tràng không bị enzym tiêu hoá phá huỷ. Khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng sẽ chuyển hoá qua gan lần đầu. Nhược điểm là hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn.

- Lưu ý: ở trẻ em, đặt thuốc đạn vào trực tràng chóng đạt nồng độ thuốc cao trong

máu, nên dễ gây độc. Thí dụ: Trẻ em dùng nhầm thuốc đạn của người lớn chứa theophylin có thể gây co giật.

7. Qua đường tiêm


Đường tiêm dưới da

- Thuốc được hấp thu là do khuếch tán ở chất gian bào liên kết, sau đó thấm qua nội mô mạch máu và mạch bạch huyết.

- Dưới da có nhiều sợi thần kinh cảm giác và ít mạch máu, nên tiêm dưới da đau và thuốc hấp thu chậm.

- Có thể làm tăng hoặc giảm hấp thu thuốc, nếu tiêm dưới da kết hợp với thuốc giãn mạch hay co mạch. Thí dụ: Trộn procain với adrenalin tiêm dưới da sẽ kéo dài thời gian gây tê của procain (adrenalin nồng độ 1: 120.000 hoặc 1: 200.000)

Đường tiêm bắp (qua cơ)

- Tuần hoàn máu trong cơ vân đặc biệt phát triển. Vì vậy, thuốc hấp thu qua cơ (tiêm bắp) nhanh hơn khi tiêm dưới da.

- Cơ có ít sợi thần kinh cảm giác nên tiêm bắp ít đau hơn tiêm dưới da.

- Tiêm bắp được dùng cho dung dịch nước, dung dịch dầu và dung dịch treo. Tuyệt đối không được tiêm bắp những chất gây hoại tử như calciclorid, uabain...

Đường tiêm tĩnh mạch

- Tiêm tĩnh mạch thuốc hấp thu nhanh, hoàn toàn (tác dụng sau khi tiêm 15 giây), liều dùng chính xác, có thể điều chỉnh được liều nhanh.

- Được dùng với các dung dịch nước và những chất không dùng được đường khác (chất thay thế huyết tương, chất gây hoại tử khi tiêm bắp) vì lòng mạch ít nhạy cảm và máu pha loãng thuốc nhanh nếu tiêm chậm.

- Không tiêm tĩnh mạch thuốc có dung môi dầu, dịch treo, chất làm kết tủa các thành phần của máu hay làm tan hồng cầu.

- Chú ý: Tiêm tĩnh mạch quá nhanh có thể gây rối loạn tim và hô hấp, giảm huyết áp, truỵ tim ...


8.  Hấp thu qua những đường khác


- Qua phổi: Các chất khí và thuốc mê bay hơi có thể hấp thu qua tế bào biểu mô phế

nang, niêm mạc đường hô hấp. Một số thuốc dùng dạng phun sương để điều trị tại chỗ (hen phế quản).

- Qua màng khớp: Tiêm hormon vỏ thượng thận vào ổ khớp để chữa viêm khớp. Đường dùng này phải tuân thủ nguyên tắc vô khuẩn.

- Qua tuỷ sống: Thường tiêm vào khoang dưới nhện hoặc ngoài màng cứng để gây tê vùng thấp (chi dưới, khung chậu) bằng dung dịch có tỷ trọng cao hơn dịch não tuỷ.


II. Sự phân phối thuốc


- Sau khi hấp thu vào máu thuốc tồn tại ở 2 dạng:

+ Phần thuốc gắn với protein huyết tương.

+ Phần thuốc ở dạng tự do. Phần này sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, tới nơi tác dụng (receptor), vào mô dự trữ hoặc bị chuyển hoá rồi thải trừ.


1. Sự kết hợp thuốc với protein huyết tương


- Trong máu các thuốc được gắn với albumin hoặc với globulin theo cách gắn thuận nghịch.

- Khả năng gắn thuốc vào protein huyết tương mạnh hay yếu là tuỳ loại thuốc:

+ Gắn mạnh (75 - 98%) như: Sulfamid chậm, rifampicin, lincomycin, quinin, phenylbutazon, phenytoin, diazepam, clopromazin, indometacin, dicoumarol, dogitoxin, furosemid, erythromycin, clopropamid ...

+ Gắn yếu (1 - 8%) như: Barbital, sulfaguanidin, guanethidin ...

+ Một số ít thuốc không gắn vào protein huyết tương: ure, glucose, uabain, lithium.

- Ý nghĩa của sự kết hợp thuốc với protein huyết tương

+ Khi còn đang kết hợp với protein huyết tương, thuốc chưa qua màng, chưa có hoạt tính. Chỉ dạng tự do mới cho tác dụng và độc tính vì qua được màng.

Thí dụ: Sulfamid gọi là “chậm” là do gắn mạnh vào protein huyết tương, nên t/2 dài (20 – 40 giờ).

+ Protein là kho dự trữ thuốc. Phức hợp “thuốc - protein” sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do, khi dạng tự do sẵn có giảm dưới mức bình thường do bị chuyển hoá và thải trừ.

+ Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở protein huyết tương, sẽ gây ra sự tranh chấp. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng tác dụng và có thể gây độc.

Thí dụ người đang dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường, nay có đau khớp dùng thêm phenylbutazon, phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột. Vì vậy, trong điều trị khi phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề này.

+ Trong điều trị, những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ cao (liều tấn công) để bão hoà vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục (liều duy trì) có thể đạt được tác dụng.

+ Trong các trường hợp bệnh lý làm giảm lượng protein huyết tương (suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già,...), thì dạng thuốc tự do tăng, độc tính tăng theo, nên cần phải chỉnh liều thuốc.

Các phân phối đặc biệt

Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương

- Tại đây thuốc phải vượt qua 3 “hàng rào”:

+ Từ mao mạch não vào mô thần kinh (hàng rào máu - não): (Hình 5 và hình 6A).

+ Từ đám rối màng mạch vào dịch não tuỷ (hàng rào máu - màng não hay máu - dịch não tuỷ). (hình 6B).

+ Từ dịch não tuỷ vào mô thần kinh (hàng rào dịch não tuỷ - não): Thuốc được vận chuyển bằng khuếch tán thụ động


mô thần kinh



hàng rào máu não


Như vậy, ở thần kinh trung ương, thuốc gặp những chướng ngại vật là thể liên kết ở các khoảng gian bào và chân những tế bào sao. Nên thuốc phải mất nhiều giờ, có khi nhiều ngày mới đạt được cân bằng nồng độ máu/não, khác với cân bằng máu/cơ chỉ cần vài phút hoặc vài giây.

- Vận chuyển thuôc qua hàng rào thần kinh trung ương còn phụ thuộc vào lứa tuổi, trạng thái bệnh lý:

+ Ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh lượng myelin còn ít, cấu trúc “hàng rào” chưa hoàn thiện nên thuốc dễ khuếch tán vào não.

+ Penicilin không thấm qua được màng não bình thường, nhưng khi màng não bị viêm, penicilin và nhiều thuốc khác có thể qua được.

- Kết quả của sự vận chuyển qua hàng rào máu não:

+ Thuốc tan nhiều trong lipid sẽ thấm nhanh vào não, nhưng không ở lại lâu (xem sự phân phối lại).

+ Thuốc bị ion hoá nhiều, khó tan trong lipid, khó thấm vào thần kinh trung ương.


2. Vận chuyển thuốc qua rau thai.


- Mao mạch của thai nhi nằm trong nhung mao, được nhúng trong hồ máu của mẹ, vì vậy giữa máu mẹ và thai nhi có “hàng rào rau thai”. Tính thấm của màng mao mạch thai nhi tăng theo tuổi thai và sự thấm thuốc cũng theo quy luật chung:

+ Các thuốc tan trong lipid sẽ khuếch tán thụ động: thuốc mê bay hơi thiopental...

+ Các acid amin, glucose, các ion Ca++, Mg++, vitamin ... qua rau thai bằng vận chuyển tích cực.

+ Ẩm bào với các giọt huyết tương của mẹ.

- Kết quả

+ Trừ các thuốc tan trong nước có trọng lượng phân tử lớn > 1000 (dextran) và các amin bậc 4 (galamin, neostigmin) là không qua được rau thai còn rất nhiều thuốc có thể vào được máu thai nhi, gây nguy hiểm cho thai (phenobarbital, sulfamid, morphin ...).

+ Rau thai còn chứa nhiều enzym (cholinesterase, mono amin oxydase, hydroxylase ...) có thể chuyển hoá được thuốc, làm thuốc giảm tác dụng để bảo vệ thai nhi.


III. Tích luỹ thuốc


Khi phân phối, thuốc (hoặc chất độc) có thể “nằm lỳ” ở một bộ phận nào đó trong cơ thể, gây tích luỹ thuốc với hai lý do:

- Thuốc tạo liên kết cộng hoá trị với một số mô trong cơ thể và được giữ lại hàng tháng đến hàng chục năm sau dùng thuốc (có khi chỉ là một lần dùng): DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào những mô đang calci hoá (sụn tiếp hợp, răng trẻ em), asen gắn vào tế bào sừng, lông, tóc ...

- Thuốc vận chuyển tích cực: nồng độ quinacrin trong tế bào gan khi dùng thuốc dài ngày có thể cao hơn nồng độ trong huyết tương vài trăm lần


1.  Sự chuyển hoá thuốc


- Mục đích của chuyển hoá thuốc là để thải trừ chất lạ (thuốc, chất độc) ra khỏi cơ thể. Cơ thể chuyển hoá thuốc, để chúng trở thành các phức hợp dễ bị thải trừ qua thận, qua phân với các đặc điểm sau:

+ Có cực

+ Dễ bị ion hoá

+ ít tan hơn trong lipid

+ Khó gắn vào protein huyết tương

+ Khó thấm vào tế bào hơn

+ Tan hơn trong nước

Thí dụ: Nếu không bị chuyển hoá, thiopenthal một thuốc rất dễ tan trong mỡ có thể được giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm.

- Nơi chuyển hoá và các enzym chính xúc tác cho chuyển hoá:

+ Ở gan chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hoá thuốc (phần lớn enzym nằm ở lưới nội bào nhẵn, 1 số nằm ở ty thể và bào tương). Các enzym ở niêm mạc ruột, huyết thanh, phổi, thần kinh trung ương và vi khuẩn ruột cũng tham gia chuyển hoá thuốc.

a. Các phản ứng chuyển hoá chính

Các phản ứng chuyển hoá thuốc được chia thành 2 pha: Các phản ứng ở pha I và các phản ứng ở pha II.

Các phản ứng ở pha I (phản ứng giáng hoá)

- Qua pha này, các thuốc đang ở dạng tan được trong lipid sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt tác dụng thì:

+ Đa số các thuốc bị mất hoặc giảm hoạt tính

+ Một số thuốc còn hoạt tính

+ Một số thuốc bắt đầu có hoạt tính.

phản ứng oxy hóa khử và phản ứng thủy phân


- Các phản ứng ở pha I gồm:

Phản ứng oxy hoá *** là phản ứng thường gặp

Phản ứng thuỷ phân

Phản ứng khử

+ Phản ứng oxy hoá thuốc qua microsom gan

Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hoá có nhiều trong microsom gan. Trong đó, đặc biệt là họ enzym cytochrom P450 (cytP450), khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và một vài mô khác. Trong cơ thể người hiện đã tìm thấy có 12 týp cytP450 . Phản ứng oxy hoá loại này đòi hỏi NADPH, O2 và được thực hiện theo các bước như sau:


* Cơ chất (thuốc: XH) phản ứng với dạng oxy hoá của cytP450 (Fe3+) tạo thành phức hợp XH - cytP450 (Fe3+)

* Phức hợp XH - cytP450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành XH - cytP450 (Fe2+)

* Sau đó phức hợp XH - cytP450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và nhận một electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hoá.

* Cuối cùng 1 nguyên tử oxy được giải phóng sẽ tạo H2O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hoá cơ chất (thuốc): XH ----> XOH và cytP450 được tái tạo

phản ứng oxy hoá thuốc qua microsom gan



* Phản ứng tổng quát sự oxy hoá thuốc:

phản ứng tổng quát sự oxy hóa thuốc

Ngoài thuốc ra, nhiều cơ chất sinh lý của cơ thể cũng được oxy hoá qua cytP450 như các hormon cấu trúc steroid.

+ Phản ứng khử

Các dẫn xuất nitơ, các aldehyd, carbonyl được khử bởi các enzym: azoreductase, nitro - reductase, alcool dehydrogenase ...

+ Phản ứng thuỷ phân

Các ester hoặc amid bị thuỷ phân bởi các enzym esterase, amidase có trong huyết tương, gan, thành ruột và các mô.

Các phản ứng ở pha II

- Qua pha này, thuốc trở thành các phức hợp không còn hoạt tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Riêng sulfamid bị acetyl hoá lại trở lên khó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vô niệu.

- Các phản ứng pha II gồm:

Phản ứng liên hợp *** (là phản ứng thường gặp)

Phản ứng acetyl hoá

Phản ứng metyl hoá

Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh


+ Phản ứng liên hợp ở pha II

* Sau khi giáng hoá (pha I), chất chuyển hoá vừa tạo thành có thể liên hợp với acid acetic, acid sulfuric, acid mecapturic, acid glucuronic trong cơ thể, để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong lipid, tính phân cực mạnh hơn, từ đó dễ thải qua thận, qua mật và hết độc.

* Trong các phản ứng liên hợp, phản ứng liên hợp với acid glucuronic (glucuro - hợp) là phản ứng thường gặp.

Nhiều thuốc liên hợp với “acid glucuronic hoạt hoá” để tạo thành glucuronid, nhờ xúc tác của UDP glucuronyl - transferase nằm ở microsom gan, quá trình diễn ra gồm 3 phản ứng:


phản ứng liên hợp với acid glucuronic

Phản ứng tạo thành glucoronid



UDPGA là acid glucuronic hoạt hoá (uridin diphosphat glucuronic acid)

X: thuốc hay hoá chất

UDP glucose - dehydrogenase: enzym trong bào tương

UDP glucuronyl - transferase: enzym trong microsom gan

Dạng glucuronid vừa tạo thành có tính acid, ion hoá được ở pH sinh lý, rất tan trong nước, nên được thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật. Như vậy, phản ứng liên hợp thuốc với acid glucuronic (glucuro - hợp) là qúa trình giải độc thuốc.

+ Phản ứng acetyl hoá

+ Phản ứng metyl hoá

Các phản ứng chuyển hoá thuốc chính ở pha II (tham khảo sách giáo khoa)


b. Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hoá thuốc

- Tuổi: Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hoá thuốc. Ở người cao tuổi enzym bị lão hoá.

- Di truyền: Do xuất hiện các enzym không điển hình hay thiếu enzym tham gia chuyển hoá thuốc.

- Yếu tố ngoại lai

+ Chất gây cảm ứng enzym có tác dụng làm tăng tổng hợp các enzym ở microsom gan, nên làm thuốc bị chuyển hoá nhanh, nhanh mất tác dụng.

+ Các chất ức chế enzym chuyển hoá thuốc: isoniazid, quinin, quinidin, cloramphenicol, dicoumaron, cimetidin..., lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính chuyển hoá thuốc của enzym, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp.

- Yếu tố bệnh lý: Bệnh lý làm tổn thương chức phận gan sẽ làm giảm chuyển hoá thuốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan..., dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính của thuốc bị chuyển hoá qua gan.


2. Sự thải trừ


Thuốc có thể được thải trừ dưới dạng nguyên chất hoặc dạng đã bị chuyển hoá qua nhiều đường khác nhau, song có 2 đường thải trừ quan trọng, đó là:

a. Thải trừ qua thận ( là đường thải trừ quan trọng nhất)

– Các thuốc tan trong nước, có trọng lượng phân tử < 300. Sau khi uống 5-15 phút, thuốc đã có mặt ở nước tiểu, sau 30- 90 phút có nồng độ cao nhất ở đây, sau đó giảm dần. Khoảng 80% lượng thuốc đưa vào được thải trong 24 giờ.

- Quá trình thải trừ thuốc qua thận bao gồm:

+ Lọc thụ động qua cầu thận: Là dạng thuốc tự do, không gắn vào protein huyết tương.

+ Bài tiết tích cực qua ống thận

* Tại đây có sự cạnh tranh để thải trừ . Thí dụ dùng thiazid kéo dài, cơ thể giảm thải acid uric dễ gây bệnh gout (thiazid và acid uric có cùng chất vận chuyển ở ống thận).

* Quá trình bài tiết tích cực xẩy ra chủ yếu ở ống lượn gần, có 2 hệ vận chuyển khác nhau, một cho các anion hữu cơ (các acid hữu cơ) và một cho các cation hữu cơ (các base hữu cơ)

+ Khuếch tán thụ động qua ống thận

- Ý nghĩa lâm sàng:

+ Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc: penicilin dùng cùng probenecid sẽ làm cho tác dụng của penicilin bền hơn.

+ Tăng thải trừ để điều trị ngộ độc: kiềm hoá nước tiểu khi bị ngộ độc phenobarbital.

+ Nếu người bệnh có suy thận, cần phải giảm liều thuốc

b. Thải trừ qua tiêu hoá

- Thải qua nước bọt

+ Mỗi ngày ta tiết 2 lít nước bọt, các thuốc được thải qua nước bọt như: iodid, salicylat, paracetamol, sulfamid, penicilin, tetracyclin, digoxin, nhiều alcaloid, muối kim loại nặng như Hg...

+ Thận trọng với thuốc gây độc đường miệng - hầu như diphenylhydantoin khi thải qua nước bọt làm tăng sản lợi.

+ Ứng dụng đường thải như dùng kháng sinh spiramycin điều trị nhiễm khuẩn ở miệng - hầu họng vì thuốc bài tiết nhiều qua nước bọt dưới dạng còn hoạt tính.

- Thải vào dạ dày: Một số base vẫn tiết vào dạ dày, mặc dù không dùng uống. Những chất này có thể được tái hấp thu qua ruột và có chu kỳ “ ruột – dạ dày” như morphin, quinin, ...

- Một số chất chuyển hoá của thuốc, sau khi thải qua mật xuống ruột, bị thuỷ phân bởi b - glucuronidase rồi được tái hấp thu về gan, theo đường tĩnh mạch gánh trở lại vòng tuần hoàn, gọi là thuốc có ''chu kỳ ruột - gan''. Các thuốc này tích luỹ trong cơ thể, kéo dài tác dụng (morphin, tetracyclin, digitalis trợ tim…).

b.Thải qua các đường khác

- Thải qua sữa: Các chất tan mạnh trong lipid, có trọng lượng phân tử dưới 200 thường dễ dàng thải qua sữa (barbiturat, CVPS, tetracyclin, các alcaloid…).

- Thải qua phổi: Phổi thải qua các chất bay hơi như rượu, tinh dầu thảo mộc và hoạt chất của chúng (eucalyptol, menthol..), các chất khí như protoxyd nitơ, halothan, cacotyl (trong củ tỏi) và các dung môi bay hơi (benzen, triclorethylen…)

- Qua mồ hôi: iodid, bromid, hợp chất kim loại nặng, As, quinin, long não, acid benzoic, rượu ethylic, sulfamid…

- Qua da, sừng, lông tóc: hợp chất As , F

- Qua niêm mạc mũi và tuyến nước mắt: iodid, sulfamid, rifampicin.

Xem thêm: Đại cương về dược lực học
DMCA.com